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主辦：天津藥物研究院 中國藥學會
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2022年第45卷第4期文章目次
2022, 45(4):605-610.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.001
摘要:
美國食品藥品管理局（FDA）于2022年1月發(fā)布了“參比制劑（RLD）說明書修訂后簡化新藥申請（ANDA）說明書的修訂”供企業(yè)用的指導原則草案。該指導原則提供了多種獲取RLD說明書變更信息的方法，還告知提交修改后的仿制藥說明書的具體資料。2020年11月FDA發(fā)布了“聯(lián)合方案中的抗腫瘤藥物的交叉說明書”供企業(yè)用的指導原則草案。所謂“交叉說明書”是指被批準用于聯(lián)合方案的抗腫瘤藥物的說明書納入的相關信息。該指導原則指出，其中新藥的交叉說明書“應包括有關聯(lián)合用藥安全有效的信息以及僅限于各自藥物的信息”；而其中已批準的藥物的交叉說明書，“應包括在聯(lián)合方案中該藥物與其他藥物合用的安全有效性信息”。該指導原則還對交叉說明書一些具體項目的內容提出了建議。而我國目前尚沒有類似的指導原則。詳細介紹FDA這2個指導原則，期望對中國RLD說明書修訂后的仿制藥說明書的修訂以及聯(lián)合用藥方案中的抗腫瘤藥的“交叉說明”的實施有幫助；對這兩種情況的說明書的監(jiān)管也有所啟迪。
美國食品藥品管理局（FDA）于2022年1月發(fā)布了“參比制劑（RLD）說明書修訂后簡化新藥申請（ANDA）說明書的修訂”供企業(yè)用的指導原則草案。該指導原則提供了多種獲取RLD說明書變更信息的方法，還告知提交修改后的仿制藥說明書的具體資料。2020年11月FDA發(fā)布了“聯(lián)合方案中的抗腫瘤藥物的交叉說明書”供企業(yè)用的指導原則草案。所謂“交叉說明書”是指被批準用于聯(lián)合方案的抗腫瘤藥物的說明書納入的相關信息。該指導原則指出，其中新藥的交叉說明書“應包括有關聯(lián)合用藥安全有效的信息以及僅限于各自藥物的信息”；而其中已批準的藥物的交叉說明書，“應包括在聯(lián)合方案中該藥物與其他藥物合用的安全有效性信息”。該指導原則還對交叉說明書一些具體項目的內容提出了建議。而我國目前尚沒有類似的指導原則。詳細介紹FDA這2個指導原則，期望對中國RLD說明書修訂后的仿制藥說明書的修訂以及聯(lián)合用藥方案中的抗腫瘤藥的“交叉說明”的實施有幫助；對這兩種情況的說明書的監(jiān)管也有所啟迪。
2022, 45(4):611-617.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.002
摘要:
注意缺陷多動障礙（ADHD）是多發(fā)病于童年期的臨床常見慢性神經發(fā)育性障礙，哌甲酯類藥品治療該病應用較為廣泛。結合相關文獻，概述國內外上市的治療ADHD的哌甲酯類藥品及其藥學研究的影響因素，從藥學審評角度分析此類藥品的藥學研究關注點，提出結合藥品釋藥機制等特性進一步加強制劑的溶出度控制、乙醇劑量傾瀉和撒拌給藥等研究的建議，以期為兒童用藥的研發(fā)和技術評價提供一定的參考。
注意缺陷多動障礙（ADHD）是多發(fā)病于童年期的臨床常見慢性神經發(fā)育性障礙，哌甲酯類藥品治療該病應用較為廣泛。結合相關文獻，概述國內外上市的治療ADHD的哌甲酯類藥品及其藥學研究的影響因素，從藥學審評角度分析此類藥品的藥學研究關注點，提出結合藥品釋藥機制等特性進一步加強制劑的溶出度控制、乙醇劑量傾瀉和撒拌給藥等研究的建議，以期為兒童用藥的研發(fā)和技術評價提供一定的參考。
2022, 45(4):618-623.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.003
摘要:
貝林妥歐單抗（通用名blinatumomab、中文商品名貝利妥、英文商品名Blincyto）于2014年獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，是全球首個治療急性淋巴細胞白血?。ˋLL）的雙靶點抗體藥物，持證商為美國安進公司（Amgen）。作為創(chuàng)新生物制品，其上市申請、審評和批準過程分別經歷了FDA孤兒藥（orphan drug）資格認定、突破性治療藥品（breakthrough therapy）資格認定、優(yōu)先審評（priority review）資格認定、附條件批準（accelerated approval）等創(chuàng)新藥的優(yōu)先和特殊政策。通過文獻研究法，收集、整理、分析了FDA首次批準貝林妥歐單抗的審評報告及相關文獻，在全面了解該品種特點及審評審批過程的基礎上，以有效性研究評價模式為切入點，嘗試總結“以患者需求為核心，以臨床價值為導向”的創(chuàng)新藥物審評審批理念的具體實踐經驗，以期為我國新藥研發(fā)和審評提供借鑒。
貝林妥歐單抗（通用名blinatumomab、中文商品名貝利妥、英文商品名Blincyto）于2014年獲美國食品藥品管理局（FDA）批準上市，是全球首個治療急性淋巴細胞白血?。ˋLL）的雙靶點抗體藥物，持證商為美國安進公司（Amgen）。作為創(chuàng)新生物制品，其上市申請、審評和批準過程分別經歷了FDA孤兒藥（orphan drug）資格認定、突破性治療藥品（breakthrough therapy）資格認定、優(yōu)先審評（priority review）資格認定、附條件批準（accelerated approval）等創(chuàng)新藥的優(yōu)先和特殊政策。通過文獻研究法，收集、整理、分析了FDA首次批準貝林妥歐單抗的審評報告及相關文獻，在全面了解該品種特點及審評審批過程的基礎上，以有效性研究評價模式為切入點，嘗試總結“以患者需求為核心，以臨床價值為導向”的創(chuàng)新藥物審評審批理念的具體實踐經驗，以期為我國新藥研發(fā)和審評提供借鑒。
2022, 45(4):624-632.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.004
摘要:
目的 評價雷公藤紅素對高脂飲食誘導的代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）大鼠的保護作用，并探討其可能的作用機制。方法 60只健康雄性Wistar大鼠，隨機分為6組：對照組、模型組、水飛薊素膠囊組（陽性對照，100 mg·kg−1）和雷公藤紅素低、中、高劑量（125、250、500 μg·kg−1）組，每組10只。對照組給予普通飼料喂養(yǎng)，其余5組給予高脂飼料喂養(yǎng)建立MAFLD模型，造模4周后，從第5周開始給藥，ig給予相應劑量的藥物至第8周。記錄大鼠體質量和肝臟濕質量，計算肝臟系數(shù)；腹主動脈取血，檢測大鼠血清中丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-1β（IL-1β）水平；HE染色觀察肝臟病理變化；Western blotting法檢測肝臟中NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）和半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）蛋白表達水平。結果 與模型組比較，雷公藤紅素各劑量組的肝臟病理學表現(xiàn)均有所改善，肝臟系數(shù)均顯著降低（P＜0.05、0.01）；中、高劑量組大鼠血清中TC、TG、LDL-C、AST、ALT、TNF-α和IL-1β水平均顯著降低（P＜0.05、0.01）；肝臟中NLRP3和Caspase-1的蛋白表達顯著減少（P＜0.05、0.01）。結論 雷公藤紅素可明顯減輕MAFLD大鼠的肝臟病理學損傷，改善血脂水平，其機制可能與調控NLRP3通路密切相關。
目的 評價雷公藤紅素對高脂飲食誘導的代謝相關脂肪性肝病（MAFLD）大鼠的保護作用，并探討其可能的作用機制。方法 60只健康雄性Wistar大鼠，隨機分為6組：對照組、模型組、水飛薊素膠囊組（陽性對照，100 mg·kg−1）和雷公藤紅素低、中、高劑量（125、250、500 μg·kg−1）組，每組10只。對照組給予普通飼料喂養(yǎng)，其余5組給予高脂飼料喂養(yǎng)建立MAFLD模型，造模4周后，從第5周開始給藥，ig給予相應劑量的藥物至第8周。記錄大鼠體質量和肝臟濕質量，計算肝臟系數(shù)；腹主動脈取血，檢測大鼠血清中丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白-膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白-膽固醇（HDL-C）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-1β（IL-1β）水平；HE染色觀察肝臟病理變化；Western blotting法檢測肝臟中NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）和半胱氨酸蛋白酶-1（Caspase-1）蛋白表達水平。結果 與模型組比較，雷公藤紅素各劑量組的肝臟病理學表現(xiàn)均有所改善，肝臟系數(shù)均顯著降低（P＜0.05、0.01）；中、高劑量組大鼠血清中TC、TG、LDL-C、AST、ALT、TNF-α和IL-1β水平均顯著降低（P＜0.05、0.01）；肝臟中NLRP3和Caspase-1的蛋白表達顯著減少（P＜0.05、0.01）。結論 雷公藤紅素可明顯減輕MAFLD大鼠的肝臟病理學損傷，改善血脂水平，其機制可能與調控NLRP3通路密切相關。
2022, 45(4):633-641.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.005
摘要:
目的 模擬分析10種抗精神病藥物氟哌啶醇（haloperidol）、舒必利（sulpiride）、美哌?。╩elperone）、氯氮平（clozapine）、喹硫平（quetiapine）、利培酮（risperidone）、齊拉西酮（ziprasidone）、瑞莫必利（remoxipride）、氨磺必利（amisulpride）、雷氯必利（raclopride）口服給藥后在人體內對多巴胺D2受體（DRD2）占有的時間過程。方法 通過對10種抗精神病藥物的口服給藥和靜脈給藥的藥動學數(shù)據(jù)模擬計算獲取建模的藥動學（PK）參數(shù)；通過已發(fā)表的文獻數(shù)據(jù)計算獲取10種抗精神病藥物的結合動力學（BK）參數(shù)和細胞內DRD2受體合成動力學（TK）參數(shù)；基于獲取的PK、BK、TK參數(shù)建立10種抗精神病藥物的DRD2受體占有率數(shù)學計算模型（PK-BK-TK模型）。結果 已上市的9種（不包含雷氯必利）抗精神病藥物在臨床推薦劑量下對DRD2的最大受體占有率均在65%以上，預測的DRD2受體占有率曲線與其臨床藥效持續(xù)時間有良好的一致性；雷氯必利的合理給藥劑量為2mg。結論 利用PK-BK-TK數(shù)學模型能準確預測抗精神病藥物口服后在人體內對DRD2受體的占有過程。該模型可為評估化合物在體內拮抗DRD2受體的活性與潛在毒性提供一種新的研究思路和方法。
目的 模擬分析10種抗精神病藥物氟哌啶醇（haloperidol）、舒必利（sulpiride）、美哌?。╩elperone）、氯氮平（clozapine）、喹硫平（quetiapine）、利培酮（risperidone）、齊拉西酮（ziprasidone）、瑞莫必利（remoxipride）、氨磺必利（amisulpride）、雷氯必利（raclopride）口服給藥后在人體內對多巴胺D2受體（DRD2）占有的時間過程。方法 通過對10種抗精神病藥物的口服給藥和靜脈給藥的藥動學數(shù)據(jù)模擬計算獲取建模的藥動學（PK）參數(shù)；通過已發(fā)表的文獻數(shù)據(jù)計算獲取10種抗精神病藥物的結合動力學（BK）參數(shù)和細胞內DRD2受體合成動力學（TK）參數(shù)；基于獲取的PK、BK、TK參數(shù)建立10種抗精神病藥物的DRD2受體占有率數(shù)學計算模型（PK-BK-TK模型）。結果 已上市的9種（不包含雷氯必利）抗精神病藥物在臨床推薦劑量下對DRD2的最大受體占有率均在65%以上，預測的DRD2受體占有率曲線與其臨床藥效持續(xù)時間有良好的一致性；雷氯必利的合理給藥劑量為2mg。結論 利用PK-BK-TK數(shù)學模型能準確預測抗精神病藥物口服后在人體內對DRD2受體的占有過程。該模型可為評估化合物在體內拮抗DRD2受體的活性與潛在毒性提供一種新的研究思路和方法。
2022, 45(4):642-651.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.006
摘要:
目的 通過構建升麻Cimicifugae Rhizoma化學成分-靶點-代謝信號通路網(wǎng)絡，探討其治療乳腺癌的作用機制。方法 利用中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）和PharmMapper獲取升麻化學成分與作用靶點，將其與乳腺癌疾病靶點取交集得到升麻治療乳腺癌的作用靶點，進一步利用靶點-成分反向篩選得到治療乳腺癌的升麻潛在活性成分；通過GeneMANIA數(shù)據(jù)庫獲取間接靶標和“蛋白-靶點”互作網(wǎng)絡，并通過蛋白-蛋白相互作用篩選關鍵靶標；采用Cytoscape構建“成分-靶點”網(wǎng)絡圖，使用分子對接將潛在活性成分和關鍵靶標配對，以證實前期靶標篩選和反向藥效團匹配的可靠性；通過DAVID網(wǎng)站對作用靶點進行基因本體論（GO）分析和京都基因與基因組百科全書（KEGG）分析，利用R語言和在線繪圖網(wǎng)站（omishare tools）將結果可視化。結果 獲得升麻潛在活性成分共68個，與乳腺癌相關疾病靶點48個，關鍵靶點為ESR1、SRC和HRAS。GO功能富集分析得到生物過程（BP）條目484條，細胞組成（CC）條目7條，分子功能（MF）條目75條。KEGG通路富集篩選獲得到21條信號通路。分子對接結果顯示關鍵靶標與升麻潛在活性成分匹配性較好。結論 升麻主要通過作用于ESR1、SRC、HRAS等靶點，調節(jié)癌癥通路、蛋白多糖通路和雌激素信號通路等起到治療乳腺癌的作用。
目的 通過構建升麻Cimicifugae Rhizoma化學成分-靶點-代謝信號通路網(wǎng)絡，探討其治療乳腺癌的作用機制。方法 利用中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫與分析平臺（TCMSP）和PharmMapper獲取升麻化學成分與作用靶點，將其與乳腺癌疾病靶點取交集得到升麻治療乳腺癌的作用靶點，進一步利用靶點-成分反向篩選得到治療乳腺癌的升麻潛在活性成分；通過GeneMANIA數(shù)據(jù)庫獲取間接靶標和“蛋白-靶點”互作網(wǎng)絡，并通過蛋白-蛋白相互作用篩選關鍵靶標；采用Cytoscape構建“成分-靶點”網(wǎng)絡圖，使用分子對接將潛在活性成分和關鍵靶標配對，以證實前期靶標篩選和反向藥效團匹配的可靠性；通過DAVID網(wǎng)站對作用靶點進行基因本體論（GO）分析和京都基因與基因組百科全書（KEGG）分析，利用R語言和在線繪圖網(wǎng)站（omishare tools）將結果可視化。結果 獲得升麻潛在活性成分共68個，與乳腺癌相關疾病靶點48個，關鍵靶點為ESR1、SRC和HRAS。GO功能富集分析得到生物過程（BP）條目484條，細胞組成（CC）條目7條，分子功能（MF）條目75條。KEGG通路富集篩選獲得到21條信號通路。分子對接結果顯示關鍵靶標與升麻潛在活性成分匹配性較好。結論 升麻主要通過作用于ESR1、SRC、HRAS等靶點，調節(jié)癌癥通路、蛋白多糖通路和雌激素信號通路等起到治療乳腺癌的作用。
2022, 45(4):652-662.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.007
摘要:
目的 基于網(wǎng)絡藥理學方法研究枸杞子治療代謝相關脂肪性肝?。∕AFLD，曾用名非酒精性脂肪肝）主要活性成分的作用靶點及機制。方法 通過中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫（TCMSP）獲取枸杞子的活性成分，設定口服生物利用度（OB）≥30%和類藥性（DL）≥0.18，并篩選出枸杞子作用靶點，構建成分-靶點網(wǎng)絡。通過GenCards數(shù)據(jù)庫篩選出枸杞子治療MAFLD的潛在作用靶點，利用Cytoscape軟件構建疾病-成分-靶點可視化網(wǎng)絡圖，進行基因本體論（GO）功能分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。結果 獲得枸杞子活性成分45個，MAFLD差異基因1 656個，交集靶點87個，涉及60條通路，可能通過AKT1、IL6、IL1B等關鍵靶蛋白，參與DNA結合轉錄激活因子活性表達、RNA聚合酶Ⅱ特異性轉錄、肽鏈內切酶活性等生物學過程，枸杞子可能通過作用于IL-17信號通路、AGE-RAGE信號通路、MAFLD信號通路等發(fā)揮治療MAFLD的作用。結論 枸杞子通過多成分、多靶點、多通路治療MAFLD。
目的 基于網(wǎng)絡藥理學方法研究枸杞子治療代謝相關脂肪性肝?。∕AFLD，曾用名非酒精性脂肪肝）主要活性成分的作用靶點及機制。方法 通過中藥系統(tǒng)藥理學數(shù)據(jù)庫（TCMSP）獲取枸杞子的活性成分，設定口服生物利用度（OB）≥30%和類藥性（DL）≥0.18，并篩選出枸杞子作用靶點，構建成分-靶點網(wǎng)絡。通過GenCards數(shù)據(jù)庫篩選出枸杞子治療MAFLD的潛在作用靶點，利用Cytoscape軟件構建疾病-成分-靶點可視化網(wǎng)絡圖，進行基因本體論（GO）功能分析和京都基因和基因組百科全書（KEGG）通路富集分析。結果 獲得枸杞子活性成分45個，MAFLD差異基因1 656個，交集靶點87個，涉及60條通路，可能通過AKT1、IL6、IL1B等關鍵靶蛋白，參與DNA結合轉錄激活因子活性表達、RNA聚合酶Ⅱ特異性轉錄、肽鏈內切酶活性等生物學過程，枸杞子可能通過作用于IL-17信號通路、AGE-RAGE信號通路、MAFLD信號通路等發(fā)揮治療MAFLD的作用。結論 枸杞子通過多成分、多靶點、多通路治療MAFLD。
2022, 45(4):663-672.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.008
摘要:
目的 探討穿山龍復方水煎液對痛風性關節(jié)炎（GA）合并高尿酸血癥（HUA）誘導痛風性腎?。℅N）大鼠腎臟的保護作用。方法 將48只雄性SD大鼠分為6組：對照組、模型組、秋水仙堿（陽性對照，0.03 mg·kg−1）組及穿山龍復方水煎液高、中、低劑量（6.300、3.150、1.575 mg·kg−1）組。各給藥組連續(xù)7 d ig 10 mL·kg−1相應藥液；對照、模型組各ig生理鹽水10 mL·kg−1。給藥過程中，除對照組外，其余建立GA合并HUA誘導的GN模型：每天2次ip 3%的氧嗪酸鉀溶液（10 mL·kg−1），連續(xù)1周；在大鼠右側踝關節(jié)后側沿跟腱內側以30°～40°方向插入至關節(jié)腔，將0.2 mL尿酸鈉溶液（25 mg·mL−1）注入到關節(jié)腔內，以關節(jié)囊對側鼓起為注入標準，飼養(yǎng)過程中給予10%酵母飼料。稱雙側腎臟質量，計算腎臟系數(shù)；HE染色后觀察腎臟組織病理學變化；自動生化分析儀檢測大鼠血尿酸（SUA）、血肌酐（SCr）、血清尿素氮（BUN）水平以及尿液尿酸（UUA）、尿肌酐（UCr）水平；試劑盒法檢測血清中巨噬細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、β2-微球蛋白（β2-Mg）及尿液中β2-Mg水平；以實時熒光定量PCR（qRT-PCR）法測定大鼠腎臟尿酸轉運蛋白1（URAT1）、有機陰離子轉運體1（OAT1）、有機陰離子轉運體3（OAT3）、葡萄糖轉運體9（GLUT9）、ABC轉運蛋白G家族成員2（ABCG2）mRNA表達。結果 與模型組比較，穿山龍復方水煎液各劑量組和秋水仙堿組的腎臟系數(shù)顯著降低（P＜0.01），腎損傷明顯減輕；穿山龍復方水煎液各劑量組及秋水仙堿組血清SUA、SCr、BUN、MCP-1、COX-2、β2-Mg水平及尿液β2-Mg水平顯著降低（P＜0.05、0.01），UUA和UCr水平顯著升高（P＜0.05、0.01）；腎臟URAT1、GLUT9mRNA表達顯著降低（P＜0.05、0.01），OAT1、OAT3、ABCG2 mRNA表達顯著升高（P＜0.05、0.01）。結論 穿山龍復方水煎液改善GN大鼠腎損傷，作用機制與抗炎，上調OAT1、OAT3、ABCG2 mRNA水平，促進UA排泄，下調URAT1、GLUT9 mRNA水平抑制UA重吸收相關。
目的 探討穿山龍復方水煎液對痛風性關節(jié)炎（GA）合并高尿酸血癥（HUA）誘導痛風性腎?。℅N）大鼠腎臟的保護作用。方法 將48只雄性SD大鼠分為6組：對照組、模型組、秋水仙堿（陽性對照，0.03 mg·kg−1）組及穿山龍復方水煎液高、中、低劑量（6.300、3.150、1.575 mg·kg−1）組。各給藥組連續(xù)7 d ig 10 mL·kg−1相應藥液；對照、模型組各ig生理鹽水10 mL·kg−1。給藥過程中，除對照組外，其余建立GA合并HUA誘導的GN模型：每天2次ip 3%的氧嗪酸鉀溶液（10 mL·kg−1），連續(xù)1周；在大鼠右側踝關節(jié)后側沿跟腱內側以30°～40°方向插入至關節(jié)腔，將0.2 mL尿酸鈉溶液（25 mg·mL−1）注入到關節(jié)腔內，以關節(jié)囊對側鼓起為注入標準，飼養(yǎng)過程中給予10%酵母飼料。稱雙側腎臟質量，計算腎臟系數(shù)；HE染色后觀察腎臟組織病理學變化；自動生化分析儀檢測大鼠血尿酸（SUA）、血肌酐（SCr）、血清尿素氮（BUN）水平以及尿液尿酸（UUA）、尿肌酐（UCr）水平；試劑盒法檢測血清中巨噬細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、環(huán)氧合酶-2（COX-2）、β2-微球蛋白（β2-Mg）及尿液中β2-Mg水平；以實時熒光定量PCR（qRT-PCR）法測定大鼠腎臟尿酸轉運蛋白1（URAT1）、有機陰離子轉運體1（OAT1）、有機陰離子轉運體3（OAT3）、葡萄糖轉運體9（GLUT9）、ABC轉運蛋白G家族成員2（ABCG2）mRNA表達。結果 與模型組比較，穿山龍復方水煎液各劑量組和秋水仙堿組的腎臟系數(shù)顯著降低（P＜0.01），腎損傷明顯減輕；穿山龍復方水煎液各劑量組及秋水仙堿組血清SUA、SCr、BUN、MCP-1、COX-2、β2-Mg水平及尿液β2-Mg水平顯著降低（P＜0.05、0.01），UUA和UCr水平顯著升高（P＜0.05、0.01）；腎臟URAT1、GLUT9mRNA表達顯著降低（P＜0.05、0.01），OAT1、OAT3、ABCG2 mRNA表達顯著升高（P＜0.05、0.01）。結論 穿山龍復方水煎液改善GN大鼠腎損傷，作用機制與抗炎，上調OAT1、OAT3、ABCG2 mRNA水平，促進UA排泄，下調URAT1、GLUT9 mRNA水平抑制UA重吸收相關。
2022, 45(4):673-679.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.009
摘要:
目的 對比Ki67法與羧基熒光素乙酰乙酸（carboxyfluoreseein di-acetate succinimidyl ester，CFSE）法檢測間充質干細胞（mesenchymal stem cell，MSCs）對淋巴細胞的增殖抑制能力，開發(fā)MSCs免疫調控功能評價的新方法。方法 選取5批臍帶來源的MSCs，流式細胞術進行表面標志物（陽性CD73/CD90/CD105/CD44、陰性CD34/CD45/CD14/CD19）檢測；試劑盒誘導后染色進行成脂、成骨、成軟骨三系分化能力檢測；流式細胞術進行增殖指數(shù)檢測；CCK8法進行群體倍增時間檢測；生物學有效性檢測合格后與相同供者來源的外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）進行共培養(yǎng)，分別用CFSE法與Ki67法檢測MSCs對PBMC的增殖抑制率。結果 制備的MSCs生長狀態(tài)良好，CD73/CD90/CD105/CD44表達率均≥98%，CD34/CD45/CD14/CD19表達率均≤3%，成脂、成骨、成軟骨三系分化能力良好，增殖指數(shù)為35.8±9.9，倍增時間為（19.1±1.2） h，增殖情況良好。CFSE法檢測5批MSCs對PBMC的增殖抑制率為（91.20±0.70）%，Ki67法檢測5批MSCs對PBMC的增殖抑制率為（89.99±1.45）%，2種方法比較，差異無統(tǒng)計學意義。結論 Ki67法可作為評價MSCs免疫調控功能的新方法，有效避免傳統(tǒng)方法在檢測過程中的局限性。
目的 對比Ki67法與羧基熒光素乙酰乙酸（carboxyfluoreseein di-acetate succinimidyl ester，CFSE）法檢測間充質干細胞（mesenchymal stem cell，MSCs）對淋巴細胞的增殖抑制能力，開發(fā)MSCs免疫調控功能評價的新方法。方法 選取5批臍帶來源的MSCs，流式細胞術進行表面標志物（陽性CD73/CD90/CD105/CD44、陰性CD34/CD45/CD14/CD19）檢測；試劑盒誘導后染色進行成脂、成骨、成軟骨三系分化能力檢測；流式細胞術進行增殖指數(shù)檢測；CCK8法進行群體倍增時間檢測；生物學有效性檢測合格后與相同供者來源的外周血單個核細胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）進行共培養(yǎng)，分別用CFSE法與Ki67法檢測MSCs對PBMC的增殖抑制率。結果 制備的MSCs生長狀態(tài)良好，CD73/CD90/CD105/CD44表達率均≥98%，CD34/CD45/CD14/CD19表達率均≤3%，成脂、成骨、成軟骨三系分化能力良好，增殖指數(shù)為35.8±9.9，倍增時間為（19.1±1.2） h，增殖情況良好。CFSE法檢測5批MSCs對PBMC的增殖抑制率為（91.20±0.70）%，Ki67法檢測5批MSCs對PBMC的增殖抑制率為（89.99±1.45）%，2種方法比較，差異無統(tǒng)計學意義。結論 Ki67法可作為評價MSCs免疫調控功能的新方法，有效避免傳統(tǒng)方法在檢測過程中的局限性。
2022, 45(4):680-685.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.010
摘要:
目的 評估腺苷受體A2A抑制劑ZM241385對骨折愈合生物力學的影響。方法 采用溫敏水凝膠聚乙交酯丙交酯（PLGA）-聚乙二醇（PEG）-聚乙交酯丙交酯（PLGA）溶解ZM241385制備緩釋系統(tǒng)。取20只大鼠隨機分為腺苷受體A2A抑制劑組與對照組，每組10只。制備大鼠股骨干骨折模型，造模時骨折局部應用ZM241385緩釋系統(tǒng)，造模后每24 h骨折局部im相應藥物，持續(xù)7 d。造模后第14、28天對大鼠骨折局部進行micro-CT掃描，測量骨折局部總體積、骨體積、骨痂體積。通過Ansys Workbench 2017軟件進行仿真分析，對大鼠骨折局部施加軸向以及旋轉應力評估骨折生物力學強度。結果 腺苷受體A2A抑制劑組大鼠造模后14 d總體積、骨體積、骨痂體積均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05、0.01）。造模后28 d，腺苷受體A2A抑制劑組大鼠總體積、骨痂體積均超過對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），骨體積無統(tǒng)計學差異。當軸向應力為1、5、10 N或者旋轉應力為0.5 N·m時，腺苷受體A2A抑制劑組造模后14、28 d最大應力、最大應變、平均位移均顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。結論 腺苷受體A2A抑制劑明顯抑制骨愈合，降低骨折局部軸向和旋轉的力學強度，腺苷受體A2A可能是發(fā)生二次骨折或骨不連的關鍵受體。
目的 評估腺苷受體A2A抑制劑ZM241385對骨折愈合生物力學的影響。方法 采用溫敏水凝膠聚乙交酯丙交酯（PLGA）-聚乙二醇（PEG）-聚乙交酯丙交酯（PLGA）溶解ZM241385制備緩釋系統(tǒng)。取20只大鼠隨機分為腺苷受體A2A抑制劑組與對照組，每組10只。制備大鼠股骨干骨折模型，造模時骨折局部應用ZM241385緩釋系統(tǒng)，造模后每24 h骨折局部im相應藥物，持續(xù)7 d。造模后第14、28天對大鼠骨折局部進行micro-CT掃描，測量骨折局部總體積、骨體積、骨痂體積。通過Ansys Workbench 2017軟件進行仿真分析，對大鼠骨折局部施加軸向以及旋轉應力評估骨折生物力學強度。結果 腺苷受體A2A抑制劑組大鼠造模后14 d總體積、骨體積、骨痂體積均顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05、0.01）。造模后28 d，腺苷受體A2A抑制劑組大鼠總體積、骨痂體積均超過對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），骨體積無統(tǒng)計學差異。當軸向應力為1、5、10 N或者旋轉應力為0.5 N·m時，腺苷受體A2A抑制劑組造模后14、28 d最大應力、最大應變、平均位移均顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001）。結論 腺苷受體A2A抑制劑明顯抑制骨愈合，降低骨折局部軸向和旋轉的力學強度，腺苷受體A2A可能是發(fā)生二次骨折或骨不連的關鍵受體。
2022, 45(4):686-692.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.011
摘要:
目的 研究半枝蓮總黃酮（TF-SB）對人胃腺癌細胞AGS增殖、凋亡和放療敏感性的影響和分子機制。方法 采用細胞計數(shù)試劑盒（CCK-8）法檢測TF-SB（0、25、50、100、200 μg·mL−1）作用24 h對AGS細胞存活率的影響。將AGS細胞分為對照組、溶劑對照（含相同濃度的甲醇）組、TF-SB（100 μg·mL−1）組、質?？蛰d體（pcDNA，200 nmol·L−1）組、遷移侵襲抑制蛋白（MIIP）過表達質粒（pcDNA-MIIP，200 nmol·L−1）組、TF-SB（100 μg·mL−1）＋小干擾RNA對照（si-con，200 nmol·L−1）組、TF-SB（100 μg·mL−1）＋MIIP小干擾RNA（si-MIIP，200 nmol·L−1）組，轉染質粒后TF-SB處理24 h，CCK-8法檢測細胞存活率；流式細胞術檢測細胞凋亡；Western blotting法檢測B細胞淋巴瘤-xl（Bcl-xl）、裂解的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cleaved Caspase-3）、MIIP表達；不同照射量X射線（0、2、4、6、8 Gy）照射后，克隆形成實驗檢測細胞存活率，并繪制單擊多靶模型擬合曲線，Western blotting法檢測γ-H2AX蛋白表達。結果 與TF-SB 0 μg·mL−1組比較，TFSB 25、50、100、200 μg·mL−1組AGS細胞存活率顯著降低（P＜0.05）；與對照組及溶劑對照組比較，TF-SB 100 μg·mL−1組AGS細胞凋亡率顯著升高（P＜0.05），Bcl-xl蛋白表達顯著降低（P＜ 0.05），cleaved Caspase-3和MIIP蛋白表達顯著升高（P＜0.05）；放療后，TF-SB組細胞存活率顯著降低（P＜0.05），γ-H2AX蛋白表達顯著升高（P＜0.05），放療敏感性增加。與pcDNA組比較，pcDNA-MIIP組AGS細胞凋亡率顯著增加，細胞存活率顯著降低，Bcl-xl蛋白表達顯著降低，cleavedCaspase-3蛋白表達增加（P＜0.05）；放療后，pcDNA-MIIP組細胞存活率顯著降低（P＜0.05），γ-H2AX蛋白表達顯著升高（P＜0.05），敏感性增加。與TF-SB＋si-con組比較，TF-SB＋si-MIIP組AGS細胞凋亡率顯著降低，細胞存活率顯著增加，Bcl-xl蛋白表達顯著增加，cleaved Caspase-3蛋白表達顯著降低（P＜0.05）；放療后，TF-SB＋si-MIIP組細胞存活率顯著升高（P＜0.05），γ-H2AX蛋白表達顯著降低（P＜0.05），敏感性降低。結論 TF-SB通過上調MIIP可抑制AGS細胞增殖，誘導細胞凋亡，提高其放療敏感性。
目的 研究半枝蓮總黃酮（TF-SB）對人胃腺癌細胞AGS增殖、凋亡和放療敏感性的影響和分子機制。方法 采用細胞計數(shù)試劑盒（CCK-8）法檢測TF-SB（0、25、50、100、200 μg·mL−1）作用24 h對AGS細胞存活率的影響。將AGS細胞分為對照組、溶劑對照（含相同濃度的甲醇）組、TF-SB（100 μg·mL−1）組、質?？蛰d體（pcDNA，200 nmol·L−1）組、遷移侵襲抑制蛋白（MIIP）過表達質粒（pcDNA-MIIP，200 nmol·L−1）組、TF-SB（100 μg·mL−1）＋小干擾RNA對照（si-con，200 nmol·L−1）組、TF-SB（100 μg·mL−1）＋MIIP小干擾RNA（si-MIIP，200 nmol·L−1）組，轉染質粒后TF-SB處理24 h，CCK-8法檢測細胞存活率；流式細胞術檢測細胞凋亡；Western blotting法檢測B細胞淋巴瘤-xl（Bcl-xl）、裂解的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（cleaved Caspase-3）、MIIP表達；不同照射量X射線（0、2、4、6、8 Gy）照射后，克隆形成實驗檢測細胞存活率，并繪制單擊多靶模型擬合曲線，Western blotting法檢測γ-H2AX蛋白表達。結果 與TF-SB 0 μg·mL−1組比較，TFSB 25、50、100、200 μg·mL−1組AGS細胞存活率顯著降低（P＜0.05）；與對照組及溶劑對照組比較，TF-SB 100 μg·mL−1組AGS細胞凋亡率顯著升高（P＜0.05），Bcl-xl蛋白表達顯著降低（P＜ 0.05），cleaved Caspase-3和MIIP蛋白表達顯著升高（P＜0.05）；放療后，TF-SB組細胞存活率顯著降低（P＜0.05），γ-H2AX蛋白表達顯著升高（P＜0.05），放療敏感性增加。與pcDNA組比較，pcDNA-MIIP組AGS細胞凋亡率顯著增加，細胞存活率顯著降低，Bcl-xl蛋白表達顯著降低，cleavedCaspase-3蛋白表達增加（P＜0.05）；放療后，pcDNA-MIIP組細胞存活率顯著降低（P＜0.05），γ-H2AX蛋白表達顯著升高（P＜0.05），敏感性增加。與TF-SB＋si-con組比較，TF-SB＋si-MIIP組AGS細胞凋亡率顯著降低，細胞存活率顯著增加，Bcl-xl蛋白表達顯著增加，cleaved Caspase-3蛋白表達顯著降低（P＜0.05）；放療后，TF-SB＋si-MIIP組細胞存活率顯著升高（P＜0.05），γ-H2AX蛋白表達顯著降低（P＜0.05），敏感性降低。結論 TF-SB通過上調MIIP可抑制AGS細胞增殖，誘導細胞凋亡，提高其放療敏感性。
2022, 45(4):693-701.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.012
摘要:
目的 分析姜黃連的化學成分，在物質基礎層面探究姜炙對黃連的影響。方法 采用Waters Acquity UPLC BEH C18色譜柱（100 mm×2.1 mm，1.7 μm），以0.1%甲酸水溶液（A）-乙腈（B）為流動相進行梯度洗脫，利用LTQ-Orbitrap/MS正、負離子模式采集數(shù)據(jù)，通過高分辨質譜數(shù)據(jù)解析，對姜黃連的化學成分進行定性分析。結果 黃連、姜黃連和生姜汁中共鑒定出34種化合物，其中歸屬于黃連25種、姜黃連32種、生姜汁9種；黃連和姜黃連的共有成分25種，黃連姜炙后新增7種姜辣素類物質，均為生姜汁中的成分。結論 黃連姜炙后化學成分發(fā)生變化，新增了7種姜辣素類成分，為姜黃連的藥效物質基礎研究提供參考。
目的 分析姜黃連的化學成分，在物質基礎層面探究姜炙對黃連的影響。方法 采用Waters Acquity UPLC BEH C18色譜柱（100 mm×2.1 mm，1.7 μm），以0.1%甲酸水溶液（A）-乙腈（B）為流動相進行梯度洗脫，利用LTQ-Orbitrap/MS正、負離子模式采集數(shù)據(jù)，通過高分辨質譜數(shù)據(jù)解析，對姜黃連的化學成分進行定性分析。結果 黃連、姜黃連和生姜汁中共鑒定出34種化合物，其中歸屬于黃連25種、姜黃連32種、生姜汁9種；黃連和姜黃連的共有成分25種，黃連姜炙后新增7種姜辣素類物質，均為生姜汁中的成分。結論 黃連姜炙后化學成分發(fā)生變化，新增了7種姜辣素類成分，為姜黃連的藥效物質基礎研究提供參考。
2022, 45(4):702-709.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.013
摘要:
目的 比較砂生槐子總生物堿水劑和片劑的體內外性質。方法 將砂生槐子制備成總生物堿浸膏，再用生理鹽水稀釋成水劑；通過體外黏附力考察篩選出生物黏附材料海藻酸鈉、卡波姆的最佳比例，制備砂生槐子總生物堿生物黏附片。采用體外pH轉換兩步（pH值分別為1.4、6.5）溶出實驗評價砂生槐子總生物堿水劑和片劑在胃腸道中的擴散行為。將20只SD大鼠隨機分為2組，每組10只，分別ig給予砂生槐子總生物堿片劑和水劑，給藥劑量均為7 mg·kg−1，于給藥后0.25、0.50、1.00、2.00、3.00、4.00、5.00、6.00、8.00、10.00、12.00、24.00、36.00、48.00 h取血200～400 μL于EDTA-Na2制備好的離心管中，分離血漿，超高效液相色譜（UHPLC）法檢測苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿的質量濃度。結果 海藻酸鈉與卡波姆的比例為2∶1時，離體腸組織的黏附力最大，為（563.43±20.38）N。體外pH轉換溶出實驗顯示水劑進入模擬胃液后迅速擴散；片劑在模擬胃液（pH＝1.4）中幾乎不溶解，模擬腸液（pH＝6.5）中迅速溶解釋放，1 h的累積溶出率在75%以上。藥動學實驗表明，水劑組的苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿的峰濃度（Cmax）分別是片劑組的2.2、1.9、2.4倍；水劑組各生物堿的達峰時間（tmax）均顯著小于片劑組（P＜0.05）；水劑組氧化苦參堿的血藥濃度-時間曲線下面積AUC0-∞是片劑組的2.5倍、槐定堿的AUC0-∞是片劑組的3.5倍。結論 砂生槐子生物堿水劑體外迅速擴散，體內生物利用度優(yōu)于片劑。
目的 比較砂生槐子總生物堿水劑和片劑的體內外性質。方法 將砂生槐子制備成總生物堿浸膏，再用生理鹽水稀釋成水劑；通過體外黏附力考察篩選出生物黏附材料海藻酸鈉、卡波姆的最佳比例，制備砂生槐子總生物堿生物黏附片。采用體外pH轉換兩步（pH值分別為1.4、6.5）溶出實驗評價砂生槐子總生物堿水劑和片劑在胃腸道中的擴散行為。將20只SD大鼠隨機分為2組，每組10只，分別ig給予砂生槐子總生物堿片劑和水劑，給藥劑量均為7 mg·kg−1，于給藥后0.25、0.50、1.00、2.00、3.00、4.00、5.00、6.00、8.00、10.00、12.00、24.00、36.00、48.00 h取血200～400 μL于EDTA-Na2制備好的離心管中，分離血漿，超高效液相色譜（UHPLC）法檢測苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿的質量濃度。結果 海藻酸鈉與卡波姆的比例為2∶1時，離體腸組織的黏附力最大，為（563.43±20.38）N。體外pH轉換溶出實驗顯示水劑進入模擬胃液后迅速擴散；片劑在模擬胃液（pH＝1.4）中幾乎不溶解，模擬腸液（pH＝6.5）中迅速溶解釋放，1 h的累積溶出率在75%以上。藥動學實驗表明，水劑組的苦參堿、氧化苦參堿、槐定堿的峰濃度（Cmax）分別是片劑組的2.2、1.9、2.4倍；水劑組各生物堿的達峰時間（tmax）均顯著小于片劑組（P＜0.05）；水劑組氧化苦參堿的血藥濃度-時間曲線下面積AUC0-∞是片劑組的2.5倍、槐定堿的AUC0-∞是片劑組的3.5倍。結論 砂生槐子生物堿水劑體外迅速擴散，體內生物利用度優(yōu)于片劑。
2022, 45(4):710-718.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.014
摘要:
目的 制備以對乙酰氨基酚（PA）和氫溴酸右美沙芬（DX）為主成分的復方對乙酰氨基酚口服液，考察PA、DX與輔料間的相容性。方法 建立適合口服液中PA、DX含量測定和有關物質檢查的高效液相色譜（HPLC）法，將PA和DX分別與輔料（甘油、丙二醇、山梨醇、三氯蔗糖、苯甲酸鈉、依地酸二鈉、黃原膠、色素、香精）按一定比例混合、加水溶解并調節(jié)pH值，制備二元相容性樣品，并取制劑、PA陰性制劑、DX陰性制劑，于高溫（60℃）和光照（4 500 lx）條件下破壞0、5、10 d，記錄溶液性狀、pH值；采用HPLC法檢測主成分和有關物質含量變化。結果 建立的HPLC法專屬性好，線性關系良好（r＞0.999），回收率、精密度和耐用性等均符合要求。在光照條件下，除棕色PET瓶包裝復方對乙酰氨基酚口服液外，相容性樣品從木槿紫色變?yōu)樯钏{色。與0 d相比，樣品pH值逐漸增大，高溫條件下增加幅度整體高于光照條件；PA陰性制劑、DX陰性制劑和復方對乙酰氨基酚口服液，作為一個比較完整的制劑體系，pH值變化不明顯。光照條件下PA和DX的相容性樣品含量降低程度總體高于高溫條件；PA與依地酸二鈉、黃原膠和香精的相容性樣品含量降低幅度高于PA溶液；DX與苯甲酸鈉和依地酸二鈉的輔料相容性樣品含量降低幅度較高；輔料相容性樣品含量降低幅度均在2.5%以下。PA總雜質最高達到1.3%，DX總雜質最高達到2.25%，DX在高溫條件下穩(wěn)定性較高，在光照條件下穩(wěn)定性較差。結論 光照和pH值對主成分穩(wěn)定性影響較大，將主成分制備成具有一定pH值緩沖區(qū)間的制劑，并采用避光性較好的包裝材料能夠有效提高PA和DX的穩(wěn)定性。
目的 制備以對乙酰氨基酚（PA）和氫溴酸右美沙芬（DX）為主成分的復方對乙酰氨基酚口服液，考察PA、DX與輔料間的相容性。方法 建立適合口服液中PA、DX含量測定和有關物質檢查的高效液相色譜（HPLC）法，將PA和DX分別與輔料（甘油、丙二醇、山梨醇、三氯蔗糖、苯甲酸鈉、依地酸二鈉、黃原膠、色素、香精）按一定比例混合、加水溶解并調節(jié)pH值，制備二元相容性樣品，并取制劑、PA陰性制劑、DX陰性制劑，于高溫（60℃）和光照（4 500 lx）條件下破壞0、5、10 d，記錄溶液性狀、pH值；采用HPLC法檢測主成分和有關物質含量變化。結果 建立的HPLC法專屬性好，線性關系良好（r＞0.999），回收率、精密度和耐用性等均符合要求。在光照條件下，除棕色PET瓶包裝復方對乙酰氨基酚口服液外，相容性樣品從木槿紫色變?yōu)樯钏{色。與0 d相比，樣品pH值逐漸增大，高溫條件下增加幅度整體高于光照條件；PA陰性制劑、DX陰性制劑和復方對乙酰氨基酚口服液，作為一個比較完整的制劑體系，pH值變化不明顯。光照條件下PA和DX的相容性樣品含量降低程度總體高于高溫條件；PA與依地酸二鈉、黃原膠和香精的相容性樣品含量降低幅度高于PA溶液；DX與苯甲酸鈉和依地酸二鈉的輔料相容性樣品含量降低幅度較高；輔料相容性樣品含量降低幅度均在2.5%以下。PA總雜質最高達到1.3%，DX總雜質最高達到2.25%，DX在高溫條件下穩(wěn)定性較高，在光照條件下穩(wěn)定性較差。結論 光照和pH值對主成分穩(wěn)定性影響較大，將主成分制備成具有一定pH值緩沖區(qū)間的制劑，并采用避光性較好的包裝材料能夠有效提高PA和DX的穩(wěn)定性。
2022, 45(4):719-725.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.015
摘要:
目的 制備鹽酸右美托咪定舌下片并評價其關鍵質量。方法 選擇粉末直壓法、泡騰法、升華法制備鹽酸右美托咪定舌下片，通過休止角、卡爾系數(shù)評價中間體顆粒性能；以脆碎度、含量及含量均勻度、溶出度、崩解時限、潤濕時間和吸水比等片劑關鍵質量屬性以及離體口腔黏膜穩(wěn)態(tài)滲透速率評價處方及工藝的合理性；比較鹽酸右美托咪定舌下片與市售注射液在比格犬體內的藥動學差異。結果 中間體混合粉末具有良好的流動性能；樣品脆碎度、含量及含量均勻度均良好；采用升華法制備的樣品釋放最快，在同種工藝條件下，當處方中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與羧甲基淀粉鈉比例為1∶3時，樣品的釋放速率最快；各處方均能在5 min內完全崩解，采用升華法制備的樣品崩解最快，泡騰法次之；各處方樣品完全潤濕所需的時間與其完全崩解所消耗的時間呈正比，各樣品吸水比無明顯差異；采用升華法制備的樣品體外穩(wěn)態(tài)滲透速率較大，當處方中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與羧甲基淀粉鈉比例為1∶3時，穩(wěn)態(tài)滲透速率最大；舌下給藥后比格犬體內tmax、Cmax、AUC0-t分別為（48.0±12.6）min、（5.6±0.5）ng·mL−1、（8.7±0.9）ng·min·mL−1，與iv給藥相比，鹽酸右美托咪定舌下片的生物利用度為85.29%，Cmax降低約15%，但tmax明顯延長。結論 采用升華法制備的鹽酸右美托咪定舌下片處方和制備工藝合理，質量可控，體外穩(wěn)態(tài)滲透速率最好，絕對生物利用度為85.29%，與注射液生物不等效，可以通過改變規(guī)格來解決。
目的 制備鹽酸右美托咪定舌下片并評價其關鍵質量。方法 選擇粉末直壓法、泡騰法、升華法制備鹽酸右美托咪定舌下片，通過休止角、卡爾系數(shù)評價中間體顆粒性能；以脆碎度、含量及含量均勻度、溶出度、崩解時限、潤濕時間和吸水比等片劑關鍵質量屬性以及離體口腔黏膜穩(wěn)態(tài)滲透速率評價處方及工藝的合理性；比較鹽酸右美托咪定舌下片與市售注射液在比格犬體內的藥動學差異。結果 中間體混合粉末具有良好的流動性能；樣品脆碎度、含量及含量均勻度均良好；采用升華法制備的樣品釋放最快，在同種工藝條件下，當處方中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與羧甲基淀粉鈉比例為1∶3時，樣品的釋放速率最快；各處方均能在5 min內完全崩解，采用升華法制備的樣品崩解最快，泡騰法次之；各處方樣品完全潤濕所需的時間與其完全崩解所消耗的時間呈正比，各樣品吸水比無明顯差異；采用升華法制備的樣品體外穩(wěn)態(tài)滲透速率較大，當處方中交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與羧甲基淀粉鈉比例為1∶3時，穩(wěn)態(tài)滲透速率最大；舌下給藥后比格犬體內tmax、Cmax、AUC0-t分別為（48.0±12.6）min、（5.6±0.5）ng·mL−1、（8.7±0.9）ng·min·mL−1，與iv給藥相比，鹽酸右美托咪定舌下片的生物利用度為85.29%，Cmax降低約15%，但tmax明顯延長。結論 采用升華法制備的鹽酸右美托咪定舌下片處方和制備工藝合理，質量可控，體外穩(wěn)態(tài)滲透速率最好，絕對生物利用度為85.29%，與注射液生物不等效，可以通過改變規(guī)格來解決。
2022, 45(4):726-732.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.016
摘要:
目的 探討阿加曲班對下肢動脈硬化閉塞合并急性血栓形成的老年患者的治療效果以及治療過程中對凝血功能的影響。方法 回顧性選取2018年5月—2021年10月民航總醫(yī)院收治的下肢動脈硬化閉塞合并急性血栓形成的年齡≥65歲的老年患者67例，隨機分為對照組（n＝33）和試驗組（n＝34），對照組采用那屈肝素鈣注射液（每次4 100 U，每12小時給藥1次）抗凝，試驗組采用阿加曲班注射液（20 mg加入到160 mL 0.9%氯化鈉注射液中，泵速20 mL·h−1，每天2次，2次之間間隔2 h）抗凝，兩組患者均連續(xù)治療7 d。比較兩組患者治療效果、凝血功能指標變化及治療過程中并發(fā)癥及不良反應發(fā)生的情況。結果 治療后，對照組總有效率為78.79%；試驗組總有效率為82.35%，兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與治療前相比，治療后兩組患者D-二聚體、纖維蛋白原（FBG）、血小板計數(shù)（PLT）水平均顯著降低（P＜0.05），活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）明顯延長（P＜0.05），血漿黏度及紅細胞比積均顯著降低（P＜0.05）；治療第3天試驗組D-二聚體水平顯著低于對照組（P＜0.05）；治療后試驗組FBG、血漿黏度、紅細胞比積水平降低程度，APTT、PT延長程度與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。試驗組不良反應發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05）。結論 阿加曲班治療下肢動脈硬化閉塞合并急性血栓形成的老年患者臨床療效顯著，對患者D-二聚體、FBG、APTT、PT指標改善有積極作用，并可調節(jié)血液流變學狀態(tài)，安全性高。
目的 探討阿加曲班對下肢動脈硬化閉塞合并急性血栓形成的老年患者的治療效果以及治療過程中對凝血功能的影響。方法 回顧性選取2018年5月—2021年10月民航總醫(yī)院收治的下肢動脈硬化閉塞合并急性血栓形成的年齡≥65歲的老年患者67例，隨機分為對照組（n＝33）和試驗組（n＝34），對照組采用那屈肝素鈣注射液（每次4 100 U，每12小時給藥1次）抗凝，試驗組采用阿加曲班注射液（20 mg加入到160 mL 0.9%氯化鈉注射液中，泵速20 mL·h−1，每天2次，2次之間間隔2 h）抗凝，兩組患者均連續(xù)治療7 d。比較兩組患者治療效果、凝血功能指標變化及治療過程中并發(fā)癥及不良反應發(fā)生的情況。結果 治療后，對照組總有效率為78.79%；試驗組總有效率為82.35%，兩組總有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。與治療前相比，治療后兩組患者D-二聚體、纖維蛋白原（FBG）、血小板計數(shù)（PLT）水平均顯著降低（P＜0.05），活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）明顯延長（P＜0.05），血漿黏度及紅細胞比積均顯著降低（P＜0.05）；治療第3天試驗組D-二聚體水平顯著低于對照組（P＜0.05）；治療后試驗組FBG、血漿黏度、紅細胞比積水平降低程度，APTT、PT延長程度與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。試驗組不良反應發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05）。結論 阿加曲班治療下肢動脈硬化閉塞合并急性血栓形成的老年患者臨床療效顯著，對患者D-二聚體、FBG、APTT、PT指標改善有積極作用，并可調節(jié)血液流變學狀態(tài)，安全性高。
2022, 45(4):733-739.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.017
摘要:
目的 探討阿加曲班對輕中度急性缺血性腦卒中患者的早期神經功能恢復的改善情況；并對不同卒中亞型的療效進行比較，對阿加曲班療效的影響因素進行相關性分析。方法 根據(jù)納入及排除標準收集2019年12月1日—2021年6月1日新疆軍區(qū)總醫(yī)院收治的急性非心源性輕中度急性缺血性腦卒中患者，按照患者是否使用阿加曲班治療作為分組的依據(jù)，390例入選患者分為阿加曲班組（285例）和未使用阿加曲班的對照組（105例），收集兩組患者性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、既往卒中史、吸煙史等基線資料，收集治療前后患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、抗血小板藥物使用情況、入院時及治療7 d時美國國家衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分和改良Rankin量表（mRS）評分及卒中病因分型等數(shù)據(jù)。卒中分型診斷標準按中國缺血性卒中亞型（CISS）分型。以住院第7天時NIHSS評分和mRS評分為療效指標，進行相關性分析。結果 阿加曲班組與對照組患者年齡，高血壓、糖尿病、既往卒中、冠心病患病人數(shù)，吸煙史，LDL-C、HDL-C、TC、TG水平，入院時NIHSS評分，服用抗血小板藥物種類等基線資料組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組間治療7 d時NIHSS評分、治療7 d時NIHSS評分變化、治療7 d時mRS評分、大動脈粥樣硬化型例數(shù)、穿支動脈病變型例數(shù)差異有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），在大動脈粥樣硬化型亞組中，兩組間年齡、入院時NIHSS評分、治療7 d時NIHSS評分變化差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；在穿支動脈病變型亞組中，兩組間入院時NIHSS評分、治療7 d時NIHSS評分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療7 d時NIHSS評分改變與使用阿加曲班呈正相關，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；患有高血壓與治療7 d時NIHSS評分，冠心病史、LDL-C水平與治療7 d時mRS評分均呈正相關，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；既往卒中病史與治療7 d時NIHSS評分改變呈負相關，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論 阿加曲班可以改善非心源性輕中度急性缺血性腦卒中患者的早期預后，卒中分型、合并高血壓、冠心病史、既往卒中病史等因素對阿加曲班療效有影響。
目的 探討阿加曲班對輕中度急性缺血性腦卒中患者的早期神經功能恢復的改善情況；并對不同卒中亞型的療效進行比較，對阿加曲班療效的影響因素進行相關性分析。方法 根據(jù)納入及排除標準收集2019年12月1日—2021年6月1日新疆軍區(qū)總醫(yī)院收治的急性非心源性輕中度急性缺血性腦卒中患者，按照患者是否使用阿加曲班治療作為分組的依據(jù)，390例入選患者分為阿加曲班組（285例）和未使用阿加曲班的對照組（105例），收集兩組患者性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、既往卒中史、吸煙史等基線資料，收集治療前后患者低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、抗血小板藥物使用情況、入院時及治療7 d時美國國家衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分和改良Rankin量表（mRS）評分及卒中病因分型等數(shù)據(jù)。卒中分型診斷標準按中國缺血性卒中亞型（CISS）分型。以住院第7天時NIHSS評分和mRS評分為療效指標，進行相關性分析。結果 阿加曲班組與對照組患者年齡，高血壓、糖尿病、既往卒中、冠心病患病人數(shù)，吸煙史，LDL-C、HDL-C、TC、TG水平，入院時NIHSS評分，服用抗血小板藥物種類等基線資料組間比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），兩組間治療7 d時NIHSS評分、治療7 d時NIHSS評分變化、治療7 d時mRS評分、大動脈粥樣硬化型例數(shù)、穿支動脈病變型例數(shù)差異有統(tǒng)計學差異（P＜0.05），在大動脈粥樣硬化型亞組中，兩組間年齡、入院時NIHSS評分、治療7 d時NIHSS評分變化差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；在穿支動脈病變型亞組中，兩組間入院時NIHSS評分、治療7 d時NIHSS評分差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），治療7 d時NIHSS評分改變與使用阿加曲班呈正相關，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；患有高血壓與治療7 d時NIHSS評分，冠心病史、LDL-C水平與治療7 d時mRS評分均呈正相關，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；既往卒中病史與治療7 d時NIHSS評分改變呈負相關，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。結論 阿加曲班可以改善非心源性輕中度急性缺血性腦卒中患者的早期預后，卒中分型、合并高血壓、冠心病史、既往卒中病史等因素對阿加曲班療效有影響。
2022, 45(4):740-744.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.018
摘要:
目的 探究阿加曲班對急性缺血性腦卒中患者腦側支血流、炎癥因子及血管內皮功能以及預后的影響。方法 回顧性選取2018年2月—2020年3月徐州市腫瘤醫(yī)院收治的96例急性缺血性腦卒中患者為研究對象，根據(jù)治療方法不同將患者分為對照組和試驗組，每組各48例，對照組采用常規(guī)治療方法治療，試驗組患者在常規(guī)治療的基礎上加用阿加曲班注射液，第1～2天，阿加曲班注射液60 mg加入500 mL 0.9%氯化鈉注射液中，24 h由輸注泵持續(xù)泵入；第3～5天，10 mg阿加曲班注射液加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，輸注泵3 h內輸注完畢，每天2次，第6～10天改為每天1次；10 d后予以常規(guī)治療，兩組患者均共治療30 d。分別于治療前及治療后檢測血管內皮功能的指標內皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）及炎癥因子白細胞介素-6（IL-6）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。分別于治療前和治療后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）進行神經功能缺損評估，按照美國介入和治療神經放射學學會/介入放射學學會（ASITN/SIR）制定的側支血流分級標準評估患者治療后側支血流狀況。結果 治療前，兩組患者的炎癥因子（hs-CRP、IL-6）及血管內皮功能指標（NO、ET-1）指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組NO水平均顯著升高（P＜0.05），ET-1水平均顯著降低（P＜0.05），對照組炎癥因子hs-CRP、IL-6水平較治療前無明顯改善（P＞0.05），試驗組炎癥因子hs-CRP、IL-6水平均較治療前顯著降低（P＜0.05）；治療后試驗組患者的炎癥因子（hs-CRP、IL-6）及血管內皮功能指標（NO、ET-1）指標水平較對照組明顯改善（P＜0.05）；治療前兩組NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），經過30 d的治療，試驗組和對照組的NIHSS評分均顯著低于治療前（P＜0.05），且試驗組患者的NIHSS評分較對照組顯著降低（P＜0.05）。治療30 d后，試驗組患者側支血流代償情況較對照組改善明顯（P＜0.05）；治療過程中未發(fā)現(xiàn)阿加曲班的不良反應。結論 急性缺血性腦卒中患者應用阿加曲班治療后，炎癥反應程度降低，血管內皮功能的損傷減輕，阿加曲班在一定程度上可改善患者側支血流代償情況，進一步改善神經功能恢復，從而提升治療效果。
目的 探究阿加曲班對急性缺血性腦卒中患者腦側支血流、炎癥因子及血管內皮功能以及預后的影響。方法 回顧性選取2018年2月—2020年3月徐州市腫瘤醫(yī)院收治的96例急性缺血性腦卒中患者為研究對象，根據(jù)治療方法不同將患者分為對照組和試驗組，每組各48例，對照組采用常規(guī)治療方法治療，試驗組患者在常規(guī)治療的基礎上加用阿加曲班注射液，第1～2天，阿加曲班注射液60 mg加入500 mL 0.9%氯化鈉注射液中，24 h由輸注泵持續(xù)泵入；第3～5天，10 mg阿加曲班注射液加入100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，輸注泵3 h內輸注完畢，每天2次，第6～10天改為每天1次；10 d后予以常規(guī)治療，兩組患者均共治療30 d。分別于治療前及治療后檢測血管內皮功能的指標內皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）及炎癥因子白細胞介素-6（IL-6）、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平。分別于治療前和治療后采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）進行神經功能缺損評估，按照美國介入和治療神經放射學學會/介入放射學學會（ASITN/SIR）制定的側支血流分級標準評估患者治療后側支血流狀況。結果 治療前，兩組患者的炎癥因子（hs-CRP、IL-6）及血管內皮功能指標（NO、ET-1）指標比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組NO水平均顯著升高（P＜0.05），ET-1水平均顯著降低（P＜0.05），對照組炎癥因子hs-CRP、IL-6水平較治療前無明顯改善（P＞0.05），試驗組炎癥因子hs-CRP、IL-6水平均較治療前顯著降低（P＜0.05）；治療后試驗組患者的炎癥因子（hs-CRP、IL-6）及血管內皮功能指標（NO、ET-1）指標水平較對照組明顯改善（P＜0.05）；治療前兩組NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），經過30 d的治療，試驗組和對照組的NIHSS評分均顯著低于治療前（P＜0.05），且試驗組患者的NIHSS評分較對照組顯著降低（P＜0.05）。治療30 d后，試驗組患者側支血流代償情況較對照組改善明顯（P＜0.05）；治療過程中未發(fā)現(xiàn)阿加曲班的不良反應。結論 急性缺血性腦卒中患者應用阿加曲班治療后，炎癥反應程度降低，血管內皮功能的損傷減輕，阿加曲班在一定程度上可改善患者側支血流代償情況，進一步改善神經功能恢復，從而提升治療效果。
2022, 45(4):745-751.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.019
摘要:
目的 探討阿加曲班聯(lián)合尤瑞克林治療急性缺血性腦卒中的臨床效果及對神經損傷標志物的影響。方法 前瞻性選擇2018年10月—2021年1月邢臺市第三醫(yī)院收治的202例急性缺血性腦卒中患者，隨機將患者分成對照組和試驗組，每組各101例，對照組患者在基礎治療的同時加用注射用尤瑞克林，應用100 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋0.15 PNA注射用尤瑞克林，靜脈滴注，每日1次，療程為30 d。試驗組患者在對照組的基礎上應用阿加曲班注射液，治療前2 d，使用60 mg阿加曲班，稀釋液為1 500 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注24 h；從第3天開始，阿加曲班劑量更改為10 mg，100 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋，靜脈滴注持續(xù)3 h，每日1次，阿加曲班和尤瑞克林均持續(xù)用藥30 d。比較兩組患者神經功能、日常生活能力、生活質量、臨床療效、炎性因子、血液流變學、神經損傷標志物、安全性及預后等指標。結果 治療后，兩組反映患者神經功能的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分較治療前均顯著降低（P＜0.05），反映患者日常生活能力的改良版Barthel指數(shù)（MBI）評分和反映患者生活質量的世界衛(wèi)生組織生存質量測定量表（WHOQOL-100）評分均顯著升高（P＜0.05）。治療后，試驗組NIHSS評分明顯低于對照組（P＜0.01），且MBI評分和WHOQOL-100評分明顯高于對照組（P＜0.01）。試驗組患者臨床總有效率（88.12%）明顯高于對照組（68.32%），經χ2檢驗，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。治療后，試驗組患者血清炎性因子C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-2（IL-2）水平及血小板聚集率、纖維蛋白原、紅細胞比容、血漿黏度等血液流變學指標均顯著低于對照組（P＜0.01），試驗組血清谷氨酸、S100β蛋白、神經元特異性烯醇化酶等神經損傷標志物水平均顯著低于對照組（P＜0.01）。試驗組患者不良反應發(fā)生率與對照組比較，差異不顯著（P＞0.05）。試驗組患者預后良好率（60.00%）顯著高于對照組（41.41%），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。結論 阿加曲班聯(lián)合尤瑞克林治療急性缺血性腦卒中，可有效改善患者神經功能，增強日常生活能力，提高生活質量，消除炎癥反應，改善血液流變學指標，降低神經損傷標志物的水平，臨床應用有效。
目的 探討阿加曲班聯(lián)合尤瑞克林治療急性缺血性腦卒中的臨床效果及對神經損傷標志物的影響。方法 前瞻性選擇2018年10月—2021年1月邢臺市第三醫(yī)院收治的202例急性缺血性腦卒中患者，隨機將患者分成對照組和試驗組，每組各101例，對照組患者在基礎治療的同時加用注射用尤瑞克林，應用100 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋0.15 PNA注射用尤瑞克林，靜脈滴注，每日1次，療程為30 d。試驗組患者在對照組的基礎上應用阿加曲班注射液，治療前2 d，使用60 mg阿加曲班，稀釋液為1 500 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注24 h；從第3天開始，阿加曲班劑量更改為10 mg，100 mL 0.9%氯化鈉注射液稀釋，靜脈滴注持續(xù)3 h，每日1次，阿加曲班和尤瑞克林均持續(xù)用藥30 d。比較兩組患者神經功能、日常生活能力、生活質量、臨床療效、炎性因子、血液流變學、神經損傷標志物、安全性及預后等指標。結果 治療后，兩組反映患者神經功能的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分較治療前均顯著降低（P＜0.05），反映患者日常生活能力的改良版Barthel指數(shù)（MBI）評分和反映患者生活質量的世界衛(wèi)生組織生存質量測定量表（WHOQOL-100）評分均顯著升高（P＜0.05）。治療后，試驗組NIHSS評分明顯低于對照組（P＜0.01），且MBI評分和WHOQOL-100評分明顯高于對照組（P＜0.01）。試驗組患者臨床總有效率（88.12%）明顯高于對照組（68.32%），經χ2檢驗，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。治療后，試驗組患者血清炎性因子C反應蛋白（CRP）、白細胞介素-2（IL-2）水平及血小板聚集率、纖維蛋白原、紅細胞比容、血漿黏度等血液流變學指標均顯著低于對照組（P＜0.01），試驗組血清谷氨酸、S100β蛋白、神經元特異性烯醇化酶等神經損傷標志物水平均顯著低于對照組（P＜0.01）。試驗組患者不良反應發(fā)生率與對照組比較，差異不顯著（P＞0.05）。試驗組患者預后良好率（60.00%）顯著高于對照組（41.41%），差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。結論 阿加曲班聯(lián)合尤瑞克林治療急性缺血性腦卒中，可有效改善患者神經功能，增強日常生活能力，提高生活質量，消除炎癥反應，改善血液流變學指標，降低神經損傷標志物的水平，臨床應用有效。
2022, 45(4):752-758.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.020
摘要:
目的 探討超早期應用阿加曲班治療急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后早期神經功能惡化（END）的療效及安全性。方法 回顧性選取2018年1月—2021年7月在涿州市醫(yī)院神經內科診治的發(fā)病6 h內急性缺血性腦卒中行尿激酶靜脈溶栓治療后神經功能惡化患者90例，根據(jù)患者神經功能惡化時是否使用阿加曲班治療分為對照組（n＝45）及試驗組（n＝45），對照組在常規(guī)治療基礎上應用注射用尿激酶1.50×106 U溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注30 min，進行靜脈溶栓治療，溶栓24 h后復查頭顱CT排除腦出血后啟動口服阿司匹林腸溶片，每次100 mg，每日1次，持續(xù)服用14 d。試驗組在對照組基礎上加用阿加曲班治療，溶栓24 h內發(fā)現(xiàn)腦血管病進展，即啟動阿加曲班注射液抗凝治療。具體用法：阿加曲班注射液治療前2 d用120 mg原液以2.5 mg·h−1持續(xù)靜脈泵入48 h；治療第3天開始改為阿加曲班注射液每次10 mg加入至0.9%氯化鈉注射液250 mL中，持續(xù)靜脈滴注3 h，每日2次，連用5 d，阿加曲班注射液共用藥7 d；靜脈溶栓24 h后啟動阿司匹林腸溶片治療，用法用量及療程同對照組。應用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分比較兩組不同時間點（尿激酶靜脈溶栓前、溶栓治療后神經功能恢復最好時、神經功能惡化時和應用阿加曲班干預治療第7、14天）神經功能缺損情況，出院后第90天應用改良Rankin量表（mRS）對所有患者的日常生活能力恢復情況進行評估，以mRS評分＞2分為預后不良，mRS評分≤2分為預后良好，評估住院期間所有患者是否存在腦出血及死亡等并發(fā)癥。結果 應用阿加曲班干預治療的試驗組患者的治療總有效率為97.78%，顯著高于對照組的82.22%，兩組總有效率比較，差異顯著（P＜0.05）。靜脈溶栓前、溶栓后神經功能恢復最好時、溶栓后神經功能惡化時，兩組NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在阿加曲班干預治療第7、14天，對照組NIHSS評分較神經功能惡化時有降低趨勢，在阿加曲班干預治療第14天時對照組NIHSS評分較神經功能惡化時比較顯著降低（P＜0.05）；在阿加曲班干預治療第7、14天，試驗組NIHSS評分較神經功能惡化時顯著降低（P＜0.05），且較同一時間點的對照組顯著降低（P＜0.05）。出院后90 d進行mRS評分，試驗組顯著低于對照組（P＜0.05），試驗組神經功能遠期預后良好者有31例（占比68.89%），顯著高于對照組的11例（占比24.44%），兩組比較差異顯著（P＜0.05）。住院治療期間，兩組均未發(fā)現(xiàn)腦出血等并發(fā)癥，兩組患者出院后隨訪90 d，均未發(fā)現(xiàn)死亡病例。結論 對于尿激酶靜脈溶栓后發(fā)生END的急性缺血性腦卒中患者，超早期應用阿加曲班能有效改善患者的神經功能缺損癥狀及生活能力，患者遠期預后良好，未發(fā)現(xiàn)腦出血等并發(fā)癥。
目的 探討超早期應用阿加曲班治療急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后早期神經功能惡化（END）的療效及安全性。方法 回顧性選取2018年1月—2021年7月在涿州市醫(yī)院神經內科診治的發(fā)病6 h內急性缺血性腦卒中行尿激酶靜脈溶栓治療后神經功能惡化患者90例，根據(jù)患者神經功能惡化時是否使用阿加曲班治療分為對照組（n＝45）及試驗組（n＝45），對照組在常規(guī)治療基礎上應用注射用尿激酶1.50×106 U溶于100 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注30 min，進行靜脈溶栓治療，溶栓24 h后復查頭顱CT排除腦出血后啟動口服阿司匹林腸溶片，每次100 mg，每日1次，持續(xù)服用14 d。試驗組在對照組基礎上加用阿加曲班治療，溶栓24 h內發(fā)現(xiàn)腦血管病進展，即啟動阿加曲班注射液抗凝治療。具體用法：阿加曲班注射液治療前2 d用120 mg原液以2.5 mg·h−1持續(xù)靜脈泵入48 h；治療第3天開始改為阿加曲班注射液每次10 mg加入至0.9%氯化鈉注射液250 mL中，持續(xù)靜脈滴注3 h，每日2次，連用5 d，阿加曲班注射液共用藥7 d；靜脈溶栓24 h后啟動阿司匹林腸溶片治療，用法用量及療程同對照組。應用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分比較兩組不同時間點（尿激酶靜脈溶栓前、溶栓治療后神經功能恢復最好時、神經功能惡化時和應用阿加曲班干預治療第7、14天）神經功能缺損情況，出院后第90天應用改良Rankin量表（mRS）對所有患者的日常生活能力恢復情況進行評估，以mRS評分＞2分為預后不良，mRS評分≤2分為預后良好，評估住院期間所有患者是否存在腦出血及死亡等并發(fā)癥。結果 應用阿加曲班干預治療的試驗組患者的治療總有效率為97.78%，顯著高于對照組的82.22%，兩組總有效率比較，差異顯著（P＜0.05）。靜脈溶栓前、溶栓后神經功能恢復最好時、溶栓后神經功能惡化時，兩組NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；在阿加曲班干預治療第7、14天，對照組NIHSS評分較神經功能惡化時有降低趨勢，在阿加曲班干預治療第14天時對照組NIHSS評分較神經功能惡化時比較顯著降低（P＜0.05）；在阿加曲班干預治療第7、14天，試驗組NIHSS評分較神經功能惡化時顯著降低（P＜0.05），且較同一時間點的對照組顯著降低（P＜0.05）。出院后90 d進行mRS評分，試驗組顯著低于對照組（P＜0.05），試驗組神經功能遠期預后良好者有31例（占比68.89%），顯著高于對照組的11例（占比24.44%），兩組比較差異顯著（P＜0.05）。住院治療期間，兩組均未發(fā)現(xiàn)腦出血等并發(fā)癥，兩組患者出院后隨訪90 d，均未發(fā)現(xiàn)死亡病例。結論 對于尿激酶靜脈溶栓后發(fā)生END的急性缺血性腦卒中患者，超早期應用阿加曲班能有效改善患者的神經功能缺損癥狀及生活能力，患者遠期預后良好，未發(fā)現(xiàn)腦出血等并發(fā)癥。
2022, 45(4):759-767.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.021
摘要:
目的 系統(tǒng)評價兒童抽動障礙隨機對照試驗的安慰劑效應，并探索其影響因素。方法 檢索中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Cochrane圖書館、Embase中關于兒童抽動障礙隨機對照試驗（RCT）中英文文獻，檢索時間均從各數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建至2021年11月。使用R軟件對耶魯綜合抽動嚴重程度量表抽動總分（YGTSS-TTS）、耶魯綜合抽動嚴重程度量表（YGTSS）總分及基于其定義的有效率進行定量資料或定性資料的Meta分析，探索影響安慰劑效應的因素，并對影響因素進行亞組分析。結果 共納入11項RCTs，安慰劑組總樣本量606例。對于YGTSS-TTS變化均值及其有效率，Meta分析結果分別為7.2［95% CI（6.23，8.18）］和36%［95% CI（28%，45%）］；根據(jù)有效率的不同定義閾值（減分率≥25%、≥30%和≥50%）做亞組分析，其合并效應值分別為48%［95% CI（43%，53%）］、42%［95% CI（35%，49%）］和20%［95% CI（12%，29%）］。對于YGTSS總分及其有效率，Meta分析結果分別為13.89［95% CI（12.4，15.38）］和32%［95% CI（24%，41%）］；根據(jù)有效率的不同定義閾值（減分率≥30%和≥50%）做亞組分析，其合并效應值分別為40%［95% CI（34%，47%）］和22%［95% CI（14%，31%）］。對各結局指標分別進行了Meta回歸分析，結果提示疾病嚴重程度和療程，與安慰劑效應呈正相關。結論 兒童抽動障礙具有一定的安慰劑治療效應，其安慰劑效應可能與入組嚴重程度、療程等因素有關，其效應值隨著定義閾值的升高而降低。這些結果，可以為以安慰劑為對照的臨床試驗設計和樣本量估算，提供借鑒與參考。
目的 系統(tǒng)評價兒童抽動障礙隨機對照試驗的安慰劑效應，并探索其影響因素。方法 檢索中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、PubMed、Cochrane圖書館、Embase中關于兒童抽動障礙隨機對照試驗（RCT）中英文文獻，檢索時間均從各數(shù)據(jù)庫創(chuàng)建至2021年11月。使用R軟件對耶魯綜合抽動嚴重程度量表抽動總分（YGTSS-TTS）、耶魯綜合抽動嚴重程度量表（YGTSS）總分及基于其定義的有效率進行定量資料或定性資料的Meta分析，探索影響安慰劑效應的因素，并對影響因素進行亞組分析。結果 共納入11項RCTs，安慰劑組總樣本量606例。對于YGTSS-TTS變化均值及其有效率，Meta分析結果分別為7.2［95% CI（6.23，8.18）］和36%［95% CI（28%，45%）］；根據(jù)有效率的不同定義閾值（減分率≥25%、≥30%和≥50%）做亞組分析，其合并效應值分別為48%［95% CI（43%，53%）］、42%［95% CI（35%，49%）］和20%［95% CI（12%，29%）］。對于YGTSS總分及其有效率，Meta分析結果分別為13.89［95% CI（12.4，15.38）］和32%［95% CI（24%，41%）］；根據(jù)有效率的不同定義閾值（減分率≥30%和≥50%）做亞組分析，其合并效應值分別為40%［95% CI（34%，47%）］和22%［95% CI（14%，31%）］。對各結局指標分別進行了Meta回歸分析，結果提示疾病嚴重程度和療程，與安慰劑效應呈正相關。結論 兒童抽動障礙具有一定的安慰劑治療效應，其安慰劑效應可能與入組嚴重程度、療程等因素有關，其效應值隨著定義閾值的升高而降低。這些結果，可以為以安慰劑為對照的臨床試驗設計和樣本量估算，提供借鑒與參考。
2022, 45(4):768-779.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.022
摘要:
目的 系統(tǒng)評價麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎（MPP）的療效及安全性。方法 檢索中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（CBM），Cochrane Library、Embase和PubMed數(shù)據(jù)庫中麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的隨機對照試驗（RCT），檢索時間均為建庫至2021年2月，使用Revman 5.4.1和Stata 14.0軟件評價納入文獻質量并進行Meta分析。結果 共納入13篇RCTs，包括1 240例患者，試驗組總有效率［RR＝1.17，95% CI（1.12，1.23），P＜0.000 01］優(yōu)于對照組，且不存在發(fā)表偏倚（P=0.542）。試驗組止咳時間［SMD＝−0.78，95% CI（−0.98，−0.58）］、退熱時間［SMD＝−1.48，95% CI（−1.95，−1.01）］、肺啰音消失時間［SMD＝−0.96，95% CI（−1.23，−0.69）］、肺部胸片影像恢復時間［SMD＝−0.80，95% CI（−1.00，−0.61）］均短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。安全性評價得出試驗組發(fā)生不良反應的次數(shù)［RR＝0.39，95% CI（0.24，0.64），P=0.0002］少于對照組。結論 麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療小兒MPP較單用阿奇霉素療效顯著，安全性高，有良好的臨床應用價值，由于存在一定局限性，上述結論需更多高質量的研究來進行驗證。
目的 系統(tǒng)評價麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎（MPP）的療效及安全性。方法 檢索中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)庫、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、中國生物醫(yī)學數(shù)據(jù)庫（CBM），Cochrane Library、Embase和PubMed數(shù)據(jù)庫中麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的隨機對照試驗（RCT），檢索時間均為建庫至2021年2月，使用Revman 5.4.1和Stata 14.0軟件評價納入文獻質量并進行Meta分析。結果 共納入13篇RCTs，包括1 240例患者，試驗組總有效率［RR＝1.17，95% CI（1.12，1.23），P＜0.000 01］優(yōu)于對照組，且不存在發(fā)表偏倚（P=0.542）。試驗組止咳時間［SMD＝−0.78，95% CI（−0.98，−0.58）］、退熱時間［SMD＝−1.48，95% CI（−1.95，−1.01）］、肺啰音消失時間［SMD＝−0.96，95% CI（−1.23，−0.69）］、肺部胸片影像恢復時間［SMD＝−0.80，95% CI（−1.00，−0.61）］均短于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.000 01）。安全性評價得出試驗組發(fā)生不良反應的次數(shù)［RR＝0.39，95% CI（0.24，0.64），P=0.0002］少于對照組。結論 麻杏石甘湯聯(lián)合阿奇霉素治療小兒MPP較單用阿奇霉素療效顯著，安全性高，有良好的臨床應用價值，由于存在一定局限性，上述結論需更多高質量的研究來進行驗證。
2022, 45(4):780-787.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.023
摘要:
芪參益氣滴丸是由黃芪、丹參、三七、降香組成的復方制劑，具有補氣活血、化瘀的功效。其藥理作用主要包括抗炎、抗氧化應激、抑制纖維化、抗凋亡、促血管生成、改善能量代謝、抗血小板等，在冠心病、冠狀動脈血運重建術后、高血壓合并心臟病、糖尿病合并心臟病等心血管疾病方面有較好的應用前景。從藥理作用、臨床應用方面研究進展總結芪參益氣滴丸的心血管保護特性，以期為該制劑的深度開發(fā)及臨床合理用藥提供理論支持。
芪參益氣滴丸是由黃芪、丹參、三七、降香組成的復方制劑，具有補氣活血、化瘀的功效。其藥理作用主要包括抗炎、抗氧化應激、抑制纖維化、抗凋亡、促血管生成、改善能量代謝、抗血小板等，在冠心病、冠狀動脈血運重建術后、高血壓合并心臟病、糖尿病合并心臟病等心血管疾病方面有較好的應用前景。從藥理作用、臨床應用方面研究進展總結芪參益氣滴丸的心血管保護特性，以期為該制劑的深度開發(fā)及臨床合理用藥提供理論支持。
2022, 45(4):788-795.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.024
摘要:
生物技術藥物的免疫原性在臨床前藥物安全性評價中表現(xiàn)為實驗動物的超敏反應以及腎損傷，但其誘導免疫復合物形成的機制尚未完全明確。目前國內外主要通過檢測動物體內循環(huán)態(tài)和沉積態(tài)的免疫復合物，來綜合判斷生物技術藥物是否對動物造成免疫復合物性腎損傷。簡述了臨床前生物技術藥物誘導免疫復合物的形成、清除、沉積、毒性反應以及檢測方法的研究進展，以期為建立早期、簡便、靈敏的生物技術藥物免疫復合物性腎損傷的檢測技術提供一定參考。
生物技術藥物的免疫原性在臨床前藥物安全性評價中表現(xiàn)為實驗動物的超敏反應以及腎損傷，但其誘導免疫復合物形成的機制尚未完全明確。目前國內外主要通過檢測動物體內循環(huán)態(tài)和沉積態(tài)的免疫復合物，來綜合判斷生物技術藥物是否對動物造成免疫復合物性腎損傷。簡述了臨床前生物技術藥物誘導免疫復合物的形成、清除、沉積、毒性反應以及檢測方法的研究進展，以期為建立早期、簡便、靈敏的生物技術藥物免疫復合物性腎損傷的檢測技術提供一定參考。
2022, 45(4):796-803.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.025
摘要:
生物等效性是仿制藥一致性評價的重要階段。以藥效學參數(shù)為終點指標評價生物等效性方法逐漸引發(fā)關注。在藥動學方法無法實施或藥動學參數(shù)無法靈敏地體現(xiàn)兩藥差異的情況下，選擇合理的藥效學參數(shù)作為終點指標可有效地評價藥品之間的差異。參考相關指南、法規(guī)及文獻，系統(tǒng)地闡述藥效學方法的適用條件，根據(jù)量效曲線選擇終點指標，終點參數(shù)分析以及具體藥物方法設計等，為相關研究提供參考和幫助。
生物等效性是仿制藥一致性評價的重要階段。以藥效學參數(shù)為終點指標評價生物等效性方法逐漸引發(fā)關注。在藥動學方法無法實施或藥動學參數(shù)無法靈敏地體現(xiàn)兩藥差異的情況下，選擇合理的藥效學參數(shù)作為終點指標可有效地評價藥品之間的差異。參考相關指南、法規(guī)及文獻，系統(tǒng)地闡述藥效學方法的適用條件，根據(jù)量效曲線選擇終點指標，終點參數(shù)分析以及具體藥物方法設計等，為相關研究提供參考和幫助。
2022, 45(4):804-809.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.026
摘要:
圍絕經期綜合征是女性絕經前后的常見疾病，臨床研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸治療該病具有較好的療效。經典名方六味地黃丸由熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓6味中藥組方，可有效改善患者的血管舒縮、情緒失常、睡眠障礙、脂代謝紊亂、骨質流失等癥狀，其藥效機制可能在于調節(jié)患者的雌激素水平，進而改善患者全身癥狀。綜述六味地黃丸治療圍絕經期綜合征的臨床研究進展，以期為后續(xù)臨床和實驗研究提供參考。
圍絕經期綜合征是女性絕經前后的常見疾病，臨床研究發(fā)現(xiàn)六味地黃丸治療該病具有較好的療效。經典名方六味地黃丸由熟地黃、山茱萸、山藥、澤瀉、牡丹皮、茯苓6味中藥組方，可有效改善患者的血管舒縮、情緒失常、睡眠障礙、脂代謝紊亂、骨質流失等癥狀，其藥效機制可能在于調節(jié)患者的雌激素水平，進而改善患者全身癥狀。綜述六味地黃丸治療圍絕經期綜合征的臨床研究進展，以期為后續(xù)臨床和實驗研究提供參考。
2022, 45(4):810-816.
DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2022.04.027
摘要:
和厚樸酚及厚樸酚是疏水性聯(lián)苯酚類結構的同分異構體。和厚樸酚能防治結直腸癌CT26細胞或RKO細胞移植瘤在小鼠體內生長，并延長荷瘤小鼠的生存時間。體外實驗發(fā)現(xiàn)和厚樸酚及厚樸酚能濃度相關地抑制結直腸癌SW480細胞、SW620細胞、LoVo細胞、LS180細胞、CT26細胞、RKO細胞、Caco-2細胞、COLO-205細胞、HCT-8細胞、HCT15細胞、HCT116細胞增殖，并誘導細胞凋亡。在HCT116細胞中，hMLH1錯配修復缺失型細胞對和厚樸酚的敏感性高于完整型細胞。和厚樸酚是通過調控JNK/Nur77/AMPK、TGF-β1/p38MAPK/Hippo、BMP7/TGF-β1/p53和BMP7/PTEN/AKT 4條信號轉導通路誘導結直腸癌細胞凋亡，還通過抑制血管內皮生長因子的表達，阻滯腫瘤內新生血管形成，抑制結直腸癌生長。和厚樸酚及厚樸酚還能抑制胃癌MGC-803細胞和SGC-7901細胞的增殖。
和厚樸酚及厚樸酚是疏水性聯(lián)苯酚類結構的同分異構體。和厚樸酚能防治結直腸癌CT26細胞或RKO細胞移植瘤在小鼠體內生長，并延長荷瘤小鼠的生存時間。體外實驗發(fā)現(xiàn)和厚樸酚及厚樸酚能濃度相關地抑制結直腸癌SW480細胞、SW620細胞、LoVo細胞、LS180細胞、CT26細胞、RKO細胞、Caco-2細胞、COLO-205細胞、HCT-8細胞、HCT15細胞、HCT116細胞增殖，并誘導細胞凋亡。在HCT116細胞中，hMLH1錯配修復缺失型細胞對和厚樸酚的敏感性高于完整型細胞。和厚樸酚是通過調控JNK/Nur77/AMPK、TGF-β1/p38MAPK/Hippo、BMP7/TGF-β1/p53和BMP7/PTEN/AKT 4條信號轉導通路誘導結直腸癌細胞凋亡，還通過抑制血管內皮生長因子的表達，阻滯腫瘤內新生血管形成，抑制結直腸癌生長。和厚樸酚及厚樸酚還能抑制胃癌MGC-803細胞和SGC-7901細胞的增殖。
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